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Sang ,dérivés et Recombinants ; STÉRILISATION INFORMATION SUR L’UTILISATION ET LES RISQUES DES MEDICAMENTS ANTIHEMOPHILIQUES

FFCRSH
Fédération Française des Coordinateurs Régionaux pour les Soins aux Hémophiles COMETH
Coordination Médicale pour l’Etude et le Traitement des Maladies Hémorragiques Constitutionnelles

INFORMATION SUR L’UTILISATION ET LES RISQUES
DES MEDICAMENTS ANTIHEMOPHILIQUES
ET AUTRES FRACTIONS COAGULANTES
PRESCRITS ET DELIVRES EN FRANCE

1 – Les différents types de médicaments.

Le traitement substitutif peut être réalisé
• Soit par des médicaments d’origine plasmatique préparés à partir du plasma humain issu du don du sang
• Soit par des médicaments recombinants, obtenus par génie génétique à partir de cultures de cellules animales. Il existe ainsi des concentrés recombinants de Facteur VIII, Facteur IX et Facteur VII.

Comme tous les médicaments, ces produits ne sont autorisés pour utilisation chez les malades qu’après évaluation, par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) ou par l’Agence Européenne du Médicament (EMEA), de leur qualité, sécurité et efficacité. Il sont distribués par les pharmacies hospitalières. Comme tous les médicaments, ils peuvent entraîner des effets indésirables dont vous pouvez parler avec votre médecin.

• 1-1 Les médicaments d’origine plasmatique

Ce sont des produits préparés à partir du plasma humain. Dans la fabrication de certains de ces médicaments (dits « immunopurifiés ») il est fait recours à des protéines d’origine animale.

La sécurité vis à vis des maladies infectieuses est assurée par 3 types de mesures qui s’additionnent :
1. la sélection clinique des donneurs de sang
2. les tests de dépistage effectués sur chaque don du sang
3. le procédé de fabrication qui comporte des étapes capables d’éliminer et/ou d’inactiver des virus et des agents transmissibles par des méthodes validées ainsi que des contrôles qui sont effectués à différents stades de la fabrication

Les virus de l’immunodéficience (SIDA) et des hépatites B et C sont éliminés et/ou inactivés au cours de la fabrication.

Certains autres virus, par exemple le virus de l’hépatite A, ou le parvovirus B19, peuvent être partiellement résistants aux méthodes d’inactivation ou d’élimination utilisées lors de la préparation de certains des médicaments dérivés du plasma, comme les facteurs de coagulation. Les plasmas utilisés pour la préparation de ces médicaments sont de ce fait spécifiquement testés pour la présence directe de ces virus et écartés s’ils en contiennent . Par ailleurs, il est probable que le procédé de nanofiltration, qui a été mis en place pour de nombreux produits du LFB, réduise encore le risque de transmission de ces agents. Enfin il est recommandé de vacciner contre l’hépatite A les malades qui reçoivent régulièrement des facteurs de coagulation.

Le risque de contamination par des virus encore inconnus justifie la poursuite d’un suivi régulier des patients et d’une pharmacovigilance.

Le risque de contamination par des agents transmissibles non conventionnels ou prions (agents de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), de l’encéphalopathie spongiforme bovine est, à ce jour, extrêmement difficile à évaluer pour les raisons suivantes.

- la fréquence de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est très faible et sa période d’incubation parfois très longue (plusieurs années),
- les agents responsables ne sont toujours pas identifiés : il n’y a pas de test de dépistage disponible chez l’homme
- il existe un variant de l’agent de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (v-MCJ) pour lequel les connaissances scientifiques sont actuellement limitées. Récemment deux cas de variant Creutzfeldt-Jakob possiblement liés à la transfusion sanguine de concentrés globulaires non déleucocytés ont été rapportés en Angleterre. Le risque de transmission par les médicaments d’origine plasmatique ne peut donc pas être totalement exclu. Ce risque est en évaluation permanente, et chaque nouvelle information est prise en compte pour proposer, si justifié, de prendre de nouvelles mesures de sécurisation des produits issus du sang.

Vis à vis du risque de MCJ et de v-MCJ les mesures prises en France ont été les suivantes :

- certaines personnes sont exclues du don du sang par exemple celles ayant été traitées par des hormones extraites d’hypophyses humaines, celles ayant subi une intervention de neurochirurgie, une greffe de dure-mère ou encore ayant un antécédent de MCJ dans sa famille. De plus les personnes ayant reçu une transfusion, et les personnes ayant séjourné au moins 1 an dans les Iles Britanniques entre 1980 et 1996, sont exclues du don de sang.
- le plasma, issu des dons de sang, et utilisé pour préparer les médicaments dérivés du sang est « déleucococyté » c’est à dire traité pour en retirer le maximum de globules blancs (ou leucocytes) qui pourraient contenir une partie de l’agent transmissible
- les procédés de préparation des médicaments dérivés du sang incluent des méthodes de type chromatographie, filtration profonde, et pour un certain nombre de concentrés préparés par le LFB nanofiltration qui contribuent largement à réduire la concentration de l’agent transmissible si tant est que celui ci soit réellement présent dans le plasma de départ.

A ce jour, aucun cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob ou de v-MCJ lié aux médicaments dérivés du sang n’a été constaté dans le monde.

1-2 Les médicaments recombinants

La production des médicaments recombinants fait intervenir dans des proportions variables selon les produits des substances provenant de différentes espèces animales (veau, souris, hamster…) et humaine (albumine, fraction plasmatique IV-V). Pour les médicaments recombinants les plus récents l’utilisation de ces substances animales a été fortement réduite.
Aucun effet secondaire néfaste en relation avec ces substances d’origine animale n’a été rapporté à ce jour. Des manifestations allergiques ont cependant parfois été rapportées après injection comme avec toute protéine.

Certains produits d’origine recombinante contenaient encore dans leur formulation finale de l’albumine humaine dont le risque infectieux viral semble minime. Il n’a été rapporté aucun cas de maladie transmissible imputée à l’utilisation de concentrés d’albumine. Les facteurs VIII les plus récemment introduits sur le marché n’en contiennent plus .

Des procédés d’inactivation virale sont néanmoins inclus dans la préparation de ces médicaments pour prendre en compte un éventuel risque infectieux qui pourrait être véhiculé par les produits d’origine animale utilisés dans la production.

2 – La surveillance des traitements

• Le risque particulier de développer des anticorps (inhibiteurs) dirigés contre le Facteur manquant

Pour les facteurs de la coagulation, ce risque concerne essentiellement les hémophiles A. La probabilité de développer un anticorps contre le Facteur VIII est compris entre 8 et 30 % chez les hémophiles A sévères. Il est beaucoup plus faible chez les hémophiles B sévères (3 à 4 %) et les hémophiles modérés et mineurs. L’apparition de cet anticorps rend plus difficile le traitement des accidents hémorragiques. Leur recherche systématique fait partie du suivi régulier de tout patient hémophile.

Avec les médicaments recombinants le risque de développement d’un inhibiteur dirigé contre le Facteur VIII est au moins équivalent à celui des médicaments d’origine plasmatique voire légèrement supérieur (la question reste encore débattue). Ceci justifie la recherche systématique des anticorps anti Facteur VIII non seulement chez l’hémophile sévère en début de traitement (cas des jeunes enfants) mais aussi chez l’hémophile sévère adulte ou l’hémophile modéré et mineur au décours d’un traitement substitutif intensif.

En outre, chez les hémophiles B sévères, il a été parfois décrit des réactions allergiques graves lors d’administration de facteur IX.

Pour les autres déficits, le risque de développer un anticorps contre le facteur manquant est très faible sans pouvoir être totalement exclu.

• La traçabilité

Afin de regrouper toutes les informations, un système dit de « traçabilité » permet de suivre chaque lot de ces médicaments. Pour les médicaments d’origine plasmatique on peut ainsi suivre chaque médicament à partir du donneur de sang jusqu’à son administration chez le malade traité et inversement de chaque malade jusqu’aux dons de sang ayant servi à la préparation du médicament.

C’est pour établir cette chaîne que les pharmaciens qui délivrent ces médicaments sont tenus de conserver les noms des malades ayant reçus chacun des lots. Pour cette raison aussi les lots délivrés sont strictement nominatifs. Il ne doit pas y avoir d’échange même à l’intérieur d’une même famille si plusieurs personnes sont atteintes de la même maladie.

La traçabilité s’applique aussi par extension à l’utilisation des médicaments recombinants.

• La pharmacovigilance

Il existe une surveillance permanente nationale de la sécurité de l’emploi de tous les médicaments mis sur le marché, c’est la pharmacovigilance.

Les effets indésirables ou inattendus survenant au cours d’un traitement médicamenteux sont déclarés par les médecins et professionnels de santé qui les constatent ou à qui ils sont rapportés par les patients, enregistrés, analysés et des mesures sont prises chaque fois que nécessaire

3 – Les mesures de rappel de lots

Comme pour tout médicament, et dans le cadre du respect des bonnes pratiques pharmaceutiques, qu’il s’agisse d’un médicament d’origine plasmatique ou d’un médicament recombinant, l’AFSSAPS peut être amenée à suspendre la distribution d’un lot de médicaments et/ou à rappeler les lots, c’est à dire à suspendre leur utilisation et à faire rappeler par le fabricant les produits en stock dans les pharmacies, les services hospitaliers, ainsi qu’au domicile même des malades qui en détiennent.

Il existe deux catégories de mesures de rappel de lots, le rappel en raison d’un risque avéré et le rappel de précaution.

• Rappel en raison d’un risque avéré pour la santé

Comme pour tous les médicaments, la décision de procéder à un rappel pourrait être justifiée par la détection d’un risque avéré à utiliser le produit (incident ou accident dans le système de production du médicament, détecté après que le lot ait été mis sur le marché). Outre l’information destinée aux médecins, aux pharmaciens et aux usagers, l’information serait alors immédiatement largement diffusée et des annonces seraient faites par l’intermédiaire des médias (TV, presse…)

• Rappel de précaution

C’est une mesure de rappel, effectuée à titre de précaution, lorsqu’il apparaît, après que le lot ait été mis sur le marché, qu’un des critères qui fondent la qualité du produit n’a pas été ou n’est plus rempli. Pour les médicaments dérivés du plasma ce peut être une information nouvelle sur le donneur. Toutefois, le rappel est prononcé à titre de précaution dans la mesure où, en l’état des connaissances et des techniques du moment, la sécurité du produit n’est pas remise en cause, malgré cette nouvelle information.
A titre d’exemples

- l’information peut porter sur un donneur dont le test de dépistage pour le virus du SIDA, de l’hépatite B, ou de l’hépatite C est devenu positif après son don. Dans ce cas, les produits sont rappelés, par mesure de précaution, bien que ces virus soient inactivés au cours de la fabrication des médicaments dérivés du sang, et donc capables d’inactiver les virus apportés par ce donneur, dont le sang a été collecté pendant qu’il était potentiellement virémique.

- il peut également s’agir de l’apparition, chez un donneur, d’une maladie de Creutzfeldt Jakob ou d’un variant de Creutzfeldt Jakob, postérieurement à ce don. A ce jour, aucun cas de contamination par administration d’un médicament dérivé du sang n’a été rapporté. Toutefois, les produits préparés à partir du don de ce donneur sont rappelés, par mesure de précaution.

Cependant, la décision de rappel ne peut être prise que lorsque ces informations deviennent disponibles. C’est pourquoi, le rappel a souvent lieu plusieurs mois, voire années, après la distribution du médicament par les pharmaciens. Le rappel ne concerne alors que les produits encore en cours de validité et en circulation.

• Informations disponibles sur les produits rappelés

Il est possible de consulter en permanence sur le site web de l’AFSSAPS la liste de tous les lots de médicaments rappelés (http ://afssaps.sante.fr rubrique Retrait de lots)

4 – Pourquoi faut il garder la trace des traitements administrés ?

Comme pour tous les médicaments, des effets indésirables et inattendus peuvent survenir avec les facteurs de la coagulation, qu’ils soient plasmatiques ou recombinants.

Il est très important que vous signaliez à votre médecin tout effet indésirable que vous pourriez ressentir.

Toutes les administrations de médicament d’origine plasmatique ou recombinant doivent donc figurer soit dans votre carnet de santé soit dans votre carnet de maladie hémorragique, de façon à ce que l’on puisse d’une part identifier éventuellement un produit en cause dans l’effet secondaire que vous rapportez, mais aussi de façon à ce que vous puissiez être éventuellement informé ultérieurement d’un risque encore inconnu à ce jour, lorsque sur un des lots un incident est détecté (voir plus haut).

Pour cette raison aussi il est important que vous teniez la ou les pharmacies hospitalières qui vous ont délivré des médicaments et votre médecin informés de vos changements de coordonnées ou de lieu de traitement pour être recontacté le cas échéant.

5 – Les modalités d’administration des produits anti hémophiliques et fractions coagulantes

Il est impératif de se conformer aux prescriptions médicales (doses, rythme d’injection) et aux notices d’utilisation du produit avant toute injection.
La date de péremption du produit doit être vérifiée systématiquement avant l’injection.
Une asepsie rigoureuse doit être observée lors de l’injection ; le point d’injection doit être désinfecté avec une solution antiseptique.
C’est au moment de l’injection que vous devez compléter votre carnet de maladie hémorragique et coller les vignettes des lots injectés.

6 – Les modalités de récupération des matériels souillés

Les matériels souillés (aiguille et seringue) doivent être placés dans le collecteur prévu à cet effet et rapportés au lieu indiqué par la pharmacie qui a délivré les produits. A défaut s’il survenait un dommage du fait de ces matériels non récupérés, conformément à la réglementation en vigueur, votre responsabilité pourrait être engagée.

7 – Gestion de votre stock de médicaments

Une fois en votre possession ces médicaments, pour des raisons de sécurité, ne peuvent être ni repris ni échangés (sauf en cas de procédure de rappel initié par le laboratoire ou par les autorités de santé).

Ces médicaments sont précieux. Vous devez donc veiller à leur bonne conservation et à ne pas accumuler de stocks trop importants afin d’éviter leur péremption.

Si malgré tout vous étiez en possession de lot périmés, il est impératif de les rapporter à la pharmacie qui vous les a délivrés afin notamment d’en assurer la parfaite traçabilité, et, de justifier les prescriptions ultérieures qui vous seront faites. Ces lots périmés doivent être répertoriés avant d’être détruits selon les modalités spécifiques.

Si vous vous posez d’autres questions, vous pouvez en parler à votre médecin.

Remis le :

A :

Par :

https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Hemophilie-FRfrPub646.pdf

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