Comment rétablir les déséquilibres graves et dégâts médico-cliniques causés par le covid-19 (Selon DR ASSAS Mostepha )

Mostepha_Assas(1)

 

https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01343861/file/MARCHAND_2014_archivage_-_2.pdf

 

http://www.chups.jussieu.fr/polys/biochimie/RMbioch/POLY.Chp.7.4.html

 

https://planet-vie.ens.fr/thematiques/cellules-et-molecules/les-roles-de-l-atp

 

Le manque d oxygène est la grande problématique rencontré  dans la maladie covid-19 ;

j envisage de soigner mes patients  malade du covid-19 ,     par  les intermédiaires métaboliques  ATP  ADP    pour pallier     a la détresse respiratoire  dans le covid-19   , grace a un produit innovant du DR ASSAS Mostepha     BMC     . 

 

Le but est  d utiliser   et d optimiser l oxygène de l eau  cellulaire  ,grâce au processus de la RESPIRATION CELLULAIRE  .

+

Bien sur en ajoutant un traitement antiviral  approprié comme ALC  produit  innovant antiviral du DR ASSAS Mostepha 

+

et si nécessaire  un fluidifiant sanguin   pro-heparinique   

 

ce traitement peut etre  appliqué en ambulatoire   et soulager   les bousculades  hospitalières  du covid -19   Urgentes .

 

TRAITEMENT  SIMILAIRE  EN  PARTIES   SUR QUELQUES MODES    D ACTION  SEULEMENT  A   BMC ( innovation   du DR ASSAS Mostapha  )   

 https://www.e-cardiogram.com/adenosine-indications/

 

http://www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/documents/enseignements/poly_pharmacologie_generale.pdf

Le manque d oxygène est la grande problématique rencontré  dans la maladie covid-19 ;

j envisage de soigner mes patients  malade du covid-19 ,     par  les intermédiaires métaboliques  ATP  ADP    pour pallier     a la détresse respiratoire  dans le covid-19   , grace a un produit innovant du DR ASSAS Mostepha     BMC     . 

Le but est  d utiliser   et d optimiser l oxygène de l eau  cellulaire  ,grâce au processus de la RESPIRATION CELLULAIRE  .

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Bien sur en ajoutant un traitement antiviral  approprié comme ALC  produit  innovant antiviral du DR ASSAS Mostepha 

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et si nécessaire  un fluidifiant sanguin   pro-heparinique   

 

ce traitement peut etre  appliqué en ambulatoire   et soulager   les bousculades  hospitalières  du covid -19   Urgentes .

 

TRAITEMENT  SIMILAIRE  EN  PARTIES   SUR QUELQUES MODES    D ACTION  SEULEMENT  A   BMC ( innovation   du DR ASSAS Mostapha  )   

 https://www.e-cardiogram.com/adenosine-indications/

 

http://www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/documents/enseignements/poly_pharmacologie_generale.pdf

 

 

 http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/COURS/Zsuite/1Respiration/Z999suite/5ConclusionRESPIR/1ConcRESPIR.htm

 

Bilan de la respiration – Intensité respiratoire et contrôle respiratoire
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1. Bilan de la synthèse d’ATP au cours de la respiration2. L’intensité respiratoire et le contrôle respiratoire 3. Inhibiteurs et agents découplants de la respiration4. Exercices d’application

 

1. Bilan de la synthèse d’ATP formé au cours de la respiration
Etape phosphorylation au niveau du substrat phosphorylation oxydative : chaîne respiratoire et ATP synthase
Glycolyse 2 ATP ——– ——–
Entrée dans la mitochondrie du pouvoir réducteur du (NADH + H+) de la glycolyse ——- via la navette glycérol 3-phosphate :
2 FADH2
via la navette malate - aspartate :
2 NADH + H+
Pyruvate déshydrogénase ——– 2 NADH + H+ 2 NADH + H+
Cycle de Krebs 2 ATP (ou GTP) 6 NADH + H+
2 FADH2
6 NADH + H+
2 FADH2
Equivalents ATP (NADH + H+) : 8 x 3 = 24 ATP
FADH2 : 4 x 2 = 8 ATP
(NADH + H+) : 10 x 3 = 30 ATP
FADH2 : 2 x 2 = 4 ATP
Nombre total de molécules d’ATP synthétisées 2 + 2 + 24 + 8 = 36 2 + 2 + 30 + 4 = 38

 

2. L’intensité respiratoire et le contrôle respiratoireL’intensité respiratoire (IR) est la quantité d’oxygène consommé (ou de CO2 dégagé) par unité de temps et de matière biologique (masse, nombre, surface, …).Exemple : IR = 150 pmoles O/ min / mg protéineLa dépendance de la vitesse de respiration en fonction de la disponibilité de l’ADP (substrat de l’ATP synthase) est appelé contrôle respiratoire :IR en présence d’ADP
contrôle respiratoire = ———————
IR en absence d’ADP

  • Toute augmentation de l’IR (c’est-à-dire du flux d’électrons jusqu’à l’oxygène) entraîne l’accroissement de la production d’ATP.
  • Inversement, toute stimulation de la production d’ATP (par fourniture d’ADP aux mitochondries, par exemple) entraîne l’accroissement de la consommation d’oxygène.

C’est ce que l’on appelle le couplage respiratoire.

 

Le rapport [P/O] est le nombre de moles d’ADP ajouté divisé par le nombre de moles d’oxygène consommé pendant la phosphorylation de l’ADP.La figure ci-dessous représente un oxygramme obtenu avec une électrode à oxygène au cours de la respiration mitochondriale en présence de Pi et d’un substrat donneur d’électrons (exemple : le succinate ou tout substrat qui génère du NADH + H+).La valeur des pentes (p1, p2 …) des enregistrements reflète l’IR.Adapté de : Buchanan et al. (2000) « Biochemistry and Molecular Biology of Plants« 

 

Le contrôle respiratoire permet à la cellule d’adapter la respiration à la demande énergétique.C’est le gradient de protons qui régule la vitesse de transfert des électrons, donc la consommation d’oxygène.
Le tableau suivant résume les différents états indiqués dans la figure ci-dessus :
ADP Etat Gradient de protons Transfert d’électrons Consommation O2 Remarque
absent 2, 4 fort ralenti ralentie Les protons sont plus difficilement expulsés par les complexes I, II et IV.
présent 3 faible : formation d’ATP (les protons retournent dans la matrice) accéléré augmente L’ADP phosphorylé par l’ATP synthase dissipe en partie le gradient de protons. contrôle respiratoire : p2/p1 = 6
Agent découplant
Etat 5
annulation : il n’y a plus formation d’ATP maximal maximale —–
Voir des exercices d’application de ces notions.

 

3. Inhibiteurs et agents découplants de la respirationIl y a six types de poisons qui affectent le fonctionnement de la mitochondrie :a. Les inhibiteurs de la chaîne respiratoire (cyanure, antimycine, thenoyl-trifluoroacétone ou roténone obtenue à partir de plantes tropicales, figure ci-contre).Ils bloquent la respiration en présence d’ADP ou d’un agent découplant.b. Les inhibiteurs du transport (atractyloside, N-éthyl maléimide). Ils empêchent soit l’exportation de l’ATP, soit l’importation des molécules précurseur, au travers de la membrane mitochondriale interne.c. Les ionophores (valinomycine, nigericine). Ils rendent la membrane mitochondriale interne perméable à des composés qui normalement ne pourraient pas franchir cette membrane.d. Les inhibiteurs du cycle de Krebs (arsenite, amino-oxyacétate). Ils inhibent une ou plusieurs enzymes de ce cycle.

 

e. Les inhibiteurs de la phosphorylation (oligomycine).Ils empêchent la consommation d’oxygène après l’addition d’ADP mais n’ont pas d’effet sur la stimulation de la respiration par les agents découplants.Le complexe V ou ATP synthase F0F1, se sert du gradient de concentration de protons comme source d’énergie pour synthétiser l’ATP :Source : Wang et al. (1998) Nature 396, 279 – 282F1 est l’élément qui catalyse l’hydrolyse de l’ATP : on l’appelle usuellement l’ATPase F1 ou ATP hydrolase. Dans certaines conditions, elle peut en effet utiliser l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP pour faire tourner les sous-unités.F0 est un  »tunnel » à protons sur toute l’épaisseur de la membrane interne de la mitochondrie. Il est inhibé par l’oligomycine (antibiotique) qui en s’y fixant, empêche la synthèse d’ATP.

 

f. Les agents découplants (2,4 dinitrophénol, CCCP).Ils dissipent artificiellement le gradient de protons et il n’y a plus synthèse d’ATP. Le transfert d’électrons et la consommation d’O2 sont à leur maximum.Le carbonyl cyanide m-chloro-phenyl hydrazone (CCCP) est un composé lipidique faiblement acide (figure ci-dessous). C’est un agent découplant trés fort.Dans la forme ionisée du CCCP, la charge négative est délocalisée sur environ 10 atomes. Le champs électrique qui entoure la forme anionique est donc trés faible. Celà permet à l’anion de diffuser librement dans un milieu non polaire tel que la membrane (bicouche phospholipidique).Le p-trifluoromethoxy-carbonyl-cyanide-phenyl hydrazone (FCCP) est similaire au CCCP.Pour plus de détails, aller au site : « Uncouplers and Inhibitors« .

http://biochimej.univ-angers.fr/Page2/TexteTD/1SV2H2/5ModuleS4BG2/2Correction/8ExoTraceOxy/1TraceOxy.htm

 

 

 

Respiration mitochondriale – Etude de l’action d’inhibiteur et d’agent découplant
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Voir un développement sur l’oxygraphe à électrode à oxygène – l’intensité et le quotient respiratoire

 

Analyser les oxygrammes (figure ci-dessous) et en déduire le mode d’action de l’oligomycine et du dinitrophénol (DNP).

  • a. Avec quel appareil de telles mesures sont-elles effectuées ?
  • b. Que démontre l’enregistrement a ?
  • c. Que démontre l’enregistrement b quant à l’addition d’oligomycine ?
  • d. On peut formuler 2 hypothèses. Lesquelles ?
  • e. Quelle hypothèse l’enregistrement c permet-il de retenir ?

 

L’intensité respiratoire (IR) est la quantité d’oxygène consommé (ou de CO2 dégagé) par unité de temps et de matière biologique (masse, nombre, surface, …).Exemple : IR = 12 pmoles O2 / min / mg protéineLa dépendance de la vitesse de respiration en fonction de la disponibilité de l’ADP (substrat de l’ATP synthase) est appelé contrôle respiratoire.IR en présence d’ADP
contrôle respiratoire = ———————
IR en absence d’ADP

 

Ci-dessous : schéma général d’un fonctionnement correct de la chaîne respiratoire :

  • transfert des électrons
  • consommation d’oxygène (complexe IV)
  • expulsion des protons vers l’espace intermembranaire (force proton motrice)
  • synthèse d’ATP avec retour de 3 protons vers la matrice (dissipation du gradient)

 

Additif Gradient de protons Transfert d’électrons Consommation d’O2 Remarque
ADP absent fort ralenti ralentie Les protons sont plus difficilement expulsés par les complexes I, II et IV.
ADP présent faible : formation d’ATP (les protons retournent dans la matrice mitochondriale) accéléré augmente Le mécanisme d’action de l’ATP synthase dissipe le gradient de protons : l’ADP est phosphorylé en ATP à raison de 3 protons par molécule d’ATP synthétisée.
Agent découplant annulation : il n’y a plus synthèse d’ATP maximal maximale —–

 

Enregistrement aM = les mitochondries purifiées sont ajoutées au milieu : on observe une pente non négligeable de courte durée. Cette consommation transitoire d’oxygène en absence de substrats de la chaîne respiratoire (le succinate n’est pas encore ajouté) est liée aux substrats endogènes contenus dans les mitochondries elles-mêmes.Leur quantité étant trés faible, la consommation d’oxygène ne dure pas.
Additif Effet
Succinate 17 mM : p = 12 Les électrons portés par le succinate entrent dans la chaîne respiratoire au niveau du complexe II. Ces électrons sont transférés jusqu’au complexe IV où l’oxygène est réduit en eau : O+ 4 H+ 4 e- -> 2 H2O
ADP 200 µM : p = 97 L’ADP est le substrat de l’ATP synthase. La chaîne respiratoire fonctionne davantage (donc l’oxygène est davantage consommé) pour reconstituer le gradient de protons (force proton-motrice) qui est dissipé par l’ATP synthase quand elle synthétise l’ATP.
p = 31 Tout l’ADP ajouté a été transformé en ATP. L’ATP synthase ne fonctionne plus, donc il n’y a plus dissipation du gradient de protons. L’expulsion de protons de la matrice vers l’espace intermembranaire est plus difficile, donc la chaîne respiratoire ralentit. En conséquence, la consommation d’oxygène ralentit.
ADP 200 µM : p = 99 Même effet qu’après la 1ère addition d’ADP 200 µM (p = 97).
p = 30 Tout l’ADP ajouté a été transformé en ATP.
Conclusion : l’enregistrement a démontre le couplage respiratoire dans les mitochondries.

 

Enregistrement b
Additif Effet
Succinate 17 mM : p = 16 Voir enregistrement a.
ADP 300 µM : p = 61 Voir enregistrement a.
Oligomycine 0,4 µg : p = 24 L’addition d’oligomycine inhibe l’accélération transitoire de la consommation d’oxygène due au couplage respiratoire après addition de l’ADP (la pente = 61 passe à 24).
Il y a alors un excès d’ADP « inactif », c’est-à-dire qui ne peut être transformé en ATP.
ADP 300 µM : p = 24 Même effet qu’après la 1ère addition d’ADP 200 µM (p = 97).
Cette étape est capitale pour tirer les conclusions qui suivent.
DNP 50 µM : p = 34
DNP 75 µM : p = 43
DNP 100 µM : p = 52
L’addition de concentrations croissantes de DNP restaure progressivement la consommation d’oxygène.Attention : il n’y pas restauration du couplage respiratoire (comme on le voit après).
On peut formuler 2 hypothèses :

  • le DNP rétablit le couplage respiratoire.
  • le DNP découple la phosphorylation de l’ADP en ATP du fonctionnement de la chaîne respiratoire qui amènent les électrons jusqu’aux cytochromes oxydases à l’origine de la consommation d’oxygène.

 

Enregistrement c
Additif Effet
Succinate 5 mM : p = 16 Voir l’enregistrement a.
DNP : p = 70 Sans addition d’ADP (donc en condition limitante en ADP où seul l’ADP endogène des mitochondries est disponible), il y a malgré tout une augmentation de la consommation d’oxygène en présence de DNP.
p = 8 Cette consommation ne s’arrête que quand tout le substrat (ici le succinate) a été consommé.
Succinate 5 mM : p = 99 ——–
Conclusion : l’enregistrement c permet donc de retenir l’hypothèse d’un découplage de la chaîne respiratoire et de la synthèse d’ATP.
Oligomycine : inhibition de la synthèse d’ATP Dinitrophénol ou DNP : découplage

 

Complément sur les inhibiteurs de la phosphorylation (exemple : oligomycine).Ils empêchent la consommation d’oxygène après l’addition d’ADP mais n’ont pas d’effet sur la stimulation de la respiration par les agents découplants.Le complexe V ou ATP synthase F0F1, se sert du gradient de concentration de protons comme source d’énergie pour synthétiser l’ATP :Source : Wang, H, & Oster, G. (1998) Nature 396, 279 – 282

  • F1 est l’élément qui catalyse l’hydrolyse de l’ATP : on l’appelle usuellement l’ATPase F1 ou ATP hydrolase.
  • F0 est un « tunnel » à protons sur toute l’épaisseur de la membrane interne de la mitochondrie. Il est inhibé par l’oligomycine (antibiotique) qui en s’y fixant, empêche la synthèse d’ATP.

 

Complément sur les agents découplants (exemple : 2,4 dinitrophenol).Ils dissipent artificiellement le gradient de protons et il n’y a plus synthèse d’ATP. Le transfert d’électrons et la consommation d’O2 sont à leur maximum.Le carbonyl cyanide m-chloro-phenyl hydrazone (CCCP) est un composé lipidique faiblement acide (figure ci-contre). C’est un agent découplant trés fort.Dans la forme ionisée du CCCP, la charge négative est délocalisée sur environ 10 atomes. Le champs électrique qui entoure la forme anionique est donc trés faible. Celà permet à l’anion de diffuser librement dans un milieu non polaire tel que la membrane (bicouche phospholipidique).Le p-trifluoromethoxy-carbonyl-cyanide-phenyl hydrazone (FCCP) est similaire au CCCP.Pour plus de détails, aller au site : « Uncouplers and Inhibitors« 

 

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