Archive de la catégorie ‘Monde Veterinaire’

pesticides,organophosphorés,sarin…

Samedi 14 septembre 2013

 

http://www.inserm.fr/espace-journalistes/pesticides-effets-sur-la-sante-une-expertise-collective-de-l-inserm

 

 

Pesticides : Effets sur la santé : une expertise collective de l’Inserm

12 juin 2013

 

Depuis les années 1980, les enquêtes épidémiologiques ont évoqué l’implication des pesticides dans plusieurs pathologies chez des personnes exposées professionnellement à ces substances, en particulier des pathologies cancéreuses, des maladies neurologiques et des troubles de la reproduction. Ces enquêtes ont également attiré l’attention sur les effets éventuels d’une exposition même à faible intensité lors de périodes sensibles du développement (in utero et pendant l’enfance).

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Dans ce contexte, la DGS a sollicité l’Inserm pour effectuer un bilan de la littérature scientifique permettant de fournir des arguments sur les risques sanitaires associés à l’exposition professionnelle aux pesticides, en particulier en secteur agricole et sur les effets d’une exposition précoce chez le foetus et les jeunes enfants.

Pour répondre à cette demande, l’Inserm s’est appuyé sur un groupe pluridisciplinaire d’experts constitué d’épidémiologistes spécialistes en santé-environnement ou en santé au travail et de biologistes spécialistes de la toxicologie cellulaire et moléculaire.

D’après les données de la littérature scientifique internationale publiées au cours des 30 dernières années et analysées par ces experts, il semble exister une association positive entre exposition professionnelle à des pesticides et certaines pathologies chez l’adulte: la maladie de Parkinson, le cancer de la prostate et certains cancers hématopoïétiques (lymphome non hodgkinien, myélomes multiples). Par ailleurs, les expositions aux pesticides intervenant au cours de la période prénatale et périnatale ainsi que la petite enfance semblent être particulièrement à risque pour le développement de l’enfant.

Pesticides : définitions, usages et voies d’exposition

Du latin, Pestis (fléau) et Caedere (tuer), le terme pesticide regroupe de nombreuses substances très variées agissant sur des organismes vivants (insectes, vertébrés, vers, plantes, champignons, bactéries) pour les détruire, les contrôler ou les repousser.

Il existe une très grande hétérogénéité de pesticides (environ 1 000 substances actives ont déjà été mises sur le marché, entre hier et aujourd’hui, actuellement 309 substances phytopharmaceutiques sont autorisées en France). Ils divergent selon leurs cibles, leurs modes d’actions, leur classe chimique ou encore leur persistance dans l’environnement.

  • Cibles : on distingue les herbicides, les fongicides, les insecticides…
  • Il existe près de 100 familles chimiques de pesticides : organophosphorés, organochlorés, carbamates, pyréthrinoïdes, triazines…
  • Il existe près de 10 000 formulations commerciales composées de la matière active et d’adjuvants et qui se présentent sous différentes formes (liquides, solides : granulés, poudres,..).
  • La rémanence des pesticides dans l’environnement peut varier de quelques heures ou jours à plusieurs années. Ils sont transformés ou dégradés en nombreux métabolites. Certains, comme les organochlorés persistent pendant des années dans l’environnement et se retrouvent dans la chaine alimentaire.

Dans l’expertise, le terme pesticide représente l’ensemble des substances actives, indépendamment des définitions réglementaires.

Des pesticides pour quels usages ?

En France, peu de données quantitatives par type d’usages sont accessibles. La majeure partie des tonnages (90%) est utilisée pour les besoins de l’agriculture, mais d’autres secteurs professionnels sont concernés : entretiens des voiries, jardins et parcs ; secteur industriel (fabrication, traitement du bois,…) ; usage en santé humaine et vétérinaire, lutte anti-vectorielle (moustique), dératisations …Il faut ajouter à cette liste les usages domestiques (plantes, animaux, désinsectisation, jardinage, bois).

En France, les fongicides représentent près de la moitié des tonnages. 80% des tonnages de pesticides sont utilisés pour un traitement des céréales à paille, maïs, colza, vigne. Les plus vendus ont comme principe actif le soufre ou le glyphosate.

Les sources d’exposition

Les pesticides sont présents partout dans l’environnement. On peut les trouver dans l’air (air extérieur et intérieur, poussières), l’eau (souterraines, de surface, littoral, …), le sol, et les denrées alimentaires (y compris certaines eaux de consommation).

En milieu professionnel, la voie cutanée représente la principale voie d’exposition (environ 80%). L’exposition par voie respiratoire existe lors de circonstances particulières d’application (fumigation, utilisation en milieu fermé). L’exposition peut se produire à différents moments : manutention, préparation, application, nettoyage, ré-entrées (tâches effectuées dans des zones traitées), mais les plus exposants sont la préparation des bouillies ou mélanges et les tâches de ré-entrées. En population générale, la voie orale est souvent considérée comme la principale voie d’exposition à travers l’alimentation.

Pesticides et cancers

L’expertise collective a ciblé 8 localisations de cancer : 4 cancers hématopoïétiques, ainsi que les cancers de la prostate, du testicule, les tumeurs cérébrales et les mélanomes. La plupart de ces localisations avaient été identifiées dans des méta-analyses antérieures comme potentiellement associées à une exposition aux pesticides, généralement sans distinction sur les matières actives incriminées.

Cancer de la prostate

D’après les données de la littérature, une augmentation du risque existe chez les agriculteurs, les ouvriers d’usines de production de pesticides et les populations rurales (entre 12 et 28% selon les populations). Quelques matières actives ont été spécifiquement documentées, en population générale : chlordécone ; en population professionnelle : carbofuran, coumaphos, fonofos, perméthrine. Toutes sont actuellement interdites d’usage. Pour certaines d’entre elles, un excès de risque est observé uniquement chez les agriculteurs ayant des antécédents familiaux de cancer de la prostate.

Cancers hématopoïétiques

D’après les données de la littérature, une augmentation de risque de lymphomes non hodgkinien et de myélomes multiples existe chez les professionnels exposés aux pesticides du secteur agricole et non agricole. Les pesticides organophosphorés et certains organochlorés (lindane, DDT) sont suspectés. Bien que les résultats soient moins convergents, un excès de risque de leucémies ne peut être écarté.

Concernant les autres localisations cancéreuses étudiées, l’analyse de l’ensemble des études reste difficile. Plusieurs raisons peuvent être évoquées : une incidence faible (cancer du testicule, tumeurs du cerveau et maladie de Hodgkin) ou l’existence d’un facteur de confusion important (comme par exemple, l’exposition aux ultras violets de la population agricole, facteur de risque reconnu pour le mélanome).

Pesticides et maladies neurodégénératives

L’expertise collective s’est intéressée a 3 maladies neurodégénératives, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique, ainsi qu’aux troubles cognitifs, qui pourraient prédire ou accompagner certaines pathologies neuro-dégénératives.

Maladie de Parkinson

Une augmentation du risque de développer une maladie de Parkinson a été observée chez les personnes exposées professionnellement aux pesticides. Un lien a pu être mis en évidence notamment lors d’une exposition aux insecticides et herbicides. L’association avec les fongicides n’a, à ce jour, pas été mise en évidence mais le nombre d’études est nettement moins important.

Pour les autres maladies neurodégénératives, les résultats sont plus contrastés. Par exemple, dans le cas de la maladie d’Alzheimer, les résultats des études de cohortes sont convergents pour révéler un excès de risque quand les études cas-témoins sont peu robustes. Quant à la sclérose latérale amyotrophique, trop peu d’études sont disponibles pour conclure.

Par ailleurs, plusieurs revues et une méta-analyse récente concluent à un effet délétère des expositions professionnelles aux pesticides notamment aux organophosphorés sur le fonctionnement cognitif. Cet effet serait plus clair en cas d’antécédents d’intoxication aiguë.

Effets sur la grossesse et le développement de l’enfant

Il existe maintenant de nombreuses études épidémiologiques suggérant un lien entre l’exposition prénatale aux pesticides et le développement de l’enfant, à court et moyen terme.

Conséquences des expositions professionnelles en période prénatale

La littérature suggère une augmentation significative du risque de morts foetales (fausses-couches) ainsi qu’une augmentation du risque de malformations congénitales lors d’une exposition professionnelle maternelle aux pesticides. D’autres études pointent une atteinte de la motricité fine et de l’acuité visuelle ou encore de la mémoire récente lors du développement de l’enfant. Enfin, une augmentation significative du risque de leucémie et de tumeurs cérébrales a été mise en évidence dans les méta- analyses récentes.

Conséquences des expositions résidentielles en période prénatale (voisinage ou usage domestique)

Plusieurs études cas-témoins et de cohortes montrent une augmentation du risque de malformations congénitales chez les enfants des femmes vivant au voisinage d’une zone agricole ou liée aux usages domestiques de pesticides (malformations cardiaques, du tube neural, hypospadias).

Une diminution du poids de naissance, des atteintes neurodéveloppementales et une augmentation significative du risque de leucémie sont également rapportées.

Pesticides et fertilité

Le lien entre certains pesticides (notamment le dibromochloropropane), qui ne sont plus utilisés, et des atteintes de la fertilité masculine a été clairement établi mais de nombreuses incertitudes subsistent en ce qui concerne les pesticides actuellement employés.

Le lien entre pesticides et infertilité chez la femme est mal connu et mériterait d’être mieux étudié.

Mécanismes biologiques

La littérature ne permet pas actuellement d’identifier avec précision les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans les pathologies potentiellement associées à une exposition à certains pesticides. Toutefois, certains modes d’action des substances soutiennent les données épidémiologiques. Le stress oxydant semble par exemple jouer un rôle majeur, comme dans la maladie de Parkinson. Des dommages à l’ADN ou des perturbations de certaines voies de signalisation pouvant conduire à une dérégulation de la prolifération ou de la mort cellulaire, ou des altérations du système immunitaire sont autant de mécanismes susceptibles de sous tendre les effets des pesticides sur la santé.

La question des mélanges de pesticides

Les populations sont exposées de façon permanente et à faible dose aux pesticides et à de nombreuses autres substances contaminant l’environnement. Ces mélanges de pesticides et autres substances pourraient donner lieu à des impacts sanitaires difficilement prévisibles actuellement, ce qui fait de la question des mélanges et des faibles doses un des enjeux importants de la recherche et de l’évaluation des dangers.

Les experts rappellent que « ne pas être en mesure de conclure ne veut pas dire obligatoirement qu’il n’y a pas de risque ».

Si certaines substances sont mises en cause, c’est qu’elles ont été plus souvent étudiées que d’autres (en particulier dans le contexte des Etats-Unis) ; de nombreuses substances actives n’ont pas fait l’objet d’études épidémiologiques.

Recommandations

Les recommandations soulignent la nécessité d’une meilleure connaissance des données d’exposition anciennes et actuelles de la population professionnelle exposée aux pesticides directement ou indirectement.

Les recommandations attirent également l’attention sur des périodes critiques d’exposition (périodes de développement) aussi bien en milieu professionnel qu’en population générale.

Des recherches pluri- et trans-disciplinaire doivent être soutenues pour permettre une caractérisation plus rapide des dangers potentiels des substances actives de pesticides.

Groupe d’experts et auteurs

  • Isabelle BALDI, Equipe Santé Environnement, Centre de recherche Inserm U 897 et Ghislaine BOUVIER, Laboratoire Santé Travail Environnement, Isped, Université Victor Segalen, Bordeaux
  • Sylvaine CORDIER, Inserm U 1085, Institut de recherche sur la santé, l’environnement et le travail, Irset, Université de Rennes 1, Rennes
  • Xavier COUMOUL, Inserm UMR-S 747, pharmacologie, toxicologie et signalisation cellulaire Université Paris Descartes, Paris
  • Alexis ELBAZ, Inserm U 1018, Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, Villejuif
  • Laurence GAMET-PAYRASTRE, Toxalim (Research Centre in Food Toxicology), UMR 1331 Inra/INP/UPS, Toulouse
  • Pierre LEBAILLY, Groupe régional étude CANcer, Grecan, EA1772, Centre François Baclesse, Caen
  • Luc MULTIGNER, Inserm U 1085, Institut de recherche sur la santé, l’environnement et le travail, Irset, Université de Rennes 1, Rennes, Pointe à pitre
  • Roger RAHMANI, Toxicologie cellulaire, moléculaire et génomique, Toxalim, UMR 1331, Institut Inra de Sophia Antipolis, Nice
  • Johan SPINOSI, InVS, Umrestte, Université Claude Bernard Lyon 1, Lyon
  • Geneviève VAN MAELE-FABRY, SSS/IREC/LTAP (Louvain Center for Toxicology and Applied Pharmacology), Université catholique de Louvain, Bruxelles

Lire la synthèse de l’expertise collective « Pesticides : Effets sur la santé »
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En savoir plus

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presse@inserm.fr
Tél. : 01 44 23 60 97

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Armes chimiques : ce que les médias ne disent pas

 

François Hollande et Barack Obama veulent déclencher la guerre pour « punir » le président de la Syrie, Bachar el-Assad, qui a tué de nombreuses personnes avec du gaz sarin, un horrible poison.

 

Mais les médias n’expliquent pas assez, à mon avis, que le sarin n’est qu’une catégorie particulière de composés organophosphorés, ceux-là même qui sont utilisés continuellement, et dans le monde entier, comme pesticides.

 

Le Roundup, le malathion (antiparasitaire très utilisé en Chine, ex-URSS et aux USA, interdit depuis 2007 dans l’Union Européenne) et le Phosmet (utilisé sur les pommiers), par exemple, sont des composés organophosphorés.

 

Pourquoi les organosphosphorés sont si efficaces pour tuer

 

Les pesticides organophosphorés agissent comme le sarin : ils bloquent le cerveau. Lorsque votre cerveau cesse de fonctionner, votre cœur continue à battre provisoirement, car les cellules du cœur sont autonomes, mais vous perdez connaissance (coma) et, surtout, votre respiration s’arrête, ce qui entraîne l’asphyxie et la mort.

 

Les composés organophosphorés produisent cet effet en empêchant vos neurones de communiquer entre eux. Vos neurones sont les cellules de votre cerveau. Ils communiquent entre eux grâce à des produits chimiques appelés « neurotransmetteurs ». L’un des plus importants de ces neurotransmetteurs est l’acétylcholine. Sans acétylcholine, les neurones ne peuvent plus se parler : vous ne pouvez plus penser, votre cerveau ne peut plus donner aucun ordre à votre organisme.

 

Or, les composés organophosphorés bloquent la fabrication de l’acétylcholine. Il suffit qu’une très faible dose entre dans votre organisme pour que vos neurones soient privés d’acétylcholine, ce qui bloque votre cerveau, et vous tue.

 

L’importance de bien laver ses fruits et légumes

 

Vous ne mourrez pas en avalant des résidus de pesticides organophosphorés sur les fruits et légumes que vous aurez oublié de laver, mais ils peuvent malgré tout perturber votre organisme.

 

Une étude américaine s’est fondée sur 1 139 enfants des États-Unis, âgés de 8 à 15 ans, suivis dans le cadre d’une étude épidémiologique nationale (National Health and Nutrition Examination Survey) et dont 119 répondaient aux critères de définition du syndrome. Elle a conclu que les enfants exposés à des concentrations importantes de pesticides organophosphorés via les fruits et légumes souffrent plus souvent de troubles de déficit de l’attention/hyperactivité (TDA/H). (1)

 

Une étude de 2010 a montré que chaque augmentation d’un facteur 10 de la concentration urinaire de métabolites organophosphorés était associée à une augmentation de 55 % à 72 % des risques d’apparition du TDA/H chez l’enfant. (2)

 

Les pesticides ont encore d’autres effets délétères sur le cerveau : d’après une expertise collective de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), ils augmentent aussi le risque de développer la maladie de Parkinson (3)

 

Il est donc absolument capital, lorsque vos fruits et légumes ne sont pas bio, de bien les laver avant de les manger, surtout si vous les mangez crus et/ou avec la peau, si possible avec une brosse à légume dont vous vous équiperez spécialement à cet effet.

 

Une découverte issue de la recherche sur les armes chimiques

 

Les pesticides organophosphorés sont le fruit des recherches sur les gaz de combat entamées lors de la Seconde Guerre mondiale. Ils ont remplacé, dans les années 70, les organochlorés, dont le chef de file était le DDT.

 

La plupart des armes chimiques aujourd’hui sont des organophosphorés.

 

L’objectif ultime d’un régime belliqueux, en effet, est de trouver un produit aux effets immédiats, définitifs, et assez puissant pour tuer des dizaines de milliers, et si possible des centaines de milliers de personnes d’un coup. Comprenez, les gaz utilisés durant la Première Guerre Mondiale (chlore et gaz moutarde, qui brûlaient les yeux et les poumons) parvenaient rarement à faire plus de quelques milliers de morts d’un coup, ce qui était loin d’être suffisant au goût des dirigeants politiques et militaires.

 

C’est en 1939 que des chercheurs allemands trouvèrent enfin la solution « miracle », avec le sarin. Les inventeurs, de la firme chimique IG Farben, en furent si fiers qu’ils baptisèrent ce gaz d’après les lettres de leurs noms, afin d’être sûrs de rester dans l’histoire (Gerhard Schrader, Ambros, Rüdiger et Van der LINde).

 

Aussi incroyable que cela puisse paraître, le sarin est inodore, incolore et volatile, et capable de traverser la peau. Vous ne voyez rien, vous ne sentez rien, mais il suffit que quelques molécules vous touchent ou entrent dans vos poumons (une concentration de 10 parties par milliard est déjà fatale) et vous êtes mort.

 

Diffusé dans les rues d’une ville ou dans un métro, alors que personne ne se doute de rien, le sarin provoque une scène cauchemardesque où tous les passants, jeunes et vieux, grands et petits, s’effondrent paralysés puis meurent d’asphyxie (le cerveau arrêtant de fonctionner), sans que quiconque assistant à la scène puisse comprendre ce qui se passe ou réagir.

 

Il s’agit donc véritablement de l’arme de l’Apocalypse, au même titre que l’arme nucléaire, ce qui l’a fait classer par l’ONU dans la catégorie des armes de destructions massives (résolution 687). A ce titre, sa production et sa conservation sont interdites depuis 1993.

 

Malheureusement, l’actualité toute récente a montré que ce beau rêve de la disparition des armes de destructions massives n’était pas pour demain.

 

Mon opinion sur la Syrie

 

Bien que personne ne m’ait demandé mon avis, je vais quand même le donner. C’est hors-sujet, mais la question me tient vraiment à cœur. J’ai longuement sillonné la Syrie en auto-stop, des côtes montagneuses à l’ouest jusqu’au rives de l’Euphrate à l’est, ce qui m’a permis de rencontrer quantité de Syriens, manger avec eux, loger chez eux, et recueillir toutes sortes de confidences effrayantes sur les méthodes de la police du régime.

 

Je n’ai donc aucune sympathie pour Bachar el-Assad qui est, c’est évident, un criminel. Le problème, selon moi, est que les rebelles sont certainement aussi violents voire pires que Bachar el-Assad. Mais ce n’est que mon avis et, encore une fois, personne ne me l’a demandé…

 

A votre santé !

 

Jean-Marc Dupuis

Retrouvez mes meilleures chroniques dans L’Intégrale Santé Naturelle (J.-M. Dupuis, 2013, SNI éditions, 384 p.) disponible ici (lien cliquable). Tous mes droits d’auteurs seront reversés à l’ Institut pour la Protection de la Santé Naturelle, association sans but lucratif qui défend le droit de chacun de se soigner autrement. Acheter mon livre est aussi un moyen de soutenir leur généreux combat.

 

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Sources :

(1) Maryse F. Bouchard, David C. Bellinger, Robert O. Wright & Marc G. Weisskopf ; Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Urinary Metabolites of Organophosphate Pesticides : Revue Pediatrics (online 17 mai 2010) Vol. 125 No. 6 June 2010, pp. e1270-e1277

(2) Medscape.com

(3) Pesticides : Effets sur la santé : une expertise collective de l’Inserm

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Maladies Virales

Jeudi 25 octobre 2012

 

 

 

 

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http://www.fichier-pdf.fr/2011/01/21/maladies-virales-ppt/maladies-virales-ppt.pdf

 

 

 

Maladies Virales dans A propos - PUBLICATIONS preview-maladies-virales-ppt-1preview-maladies-virales-ppt-2 dans cours

http://www.dmipfmv.ulg.ac.be/virovet/m/GMV1/MVA-13-maladiesemergentes.pdf

 

 

 

 

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Chicken-GALUS-Poulet- UN MODELE POUR LA RECHERCHE BIOMEDICALE

Mardi 25 mai 2010

galus

 

Des organismes modèles pour la recherche biomédicale
Trans-NIH Initiative Gallus National Institutes of Health

Le poulet domestique est le premier organisme non-mammifères modèle de recherche. Recherche utilisant du poulet a été responsable de découvertes cruciales dans le développement, la virologie, l’immunologie, l’oncologie, la génétique et l’évolution. La communauté de recherche de poulet est diversifiée, ce qui reflète la valeur du poulet comme modèle non seulement pour la recherche biologique, mais aussi comme une espèce majeure agricoles. Dernières élucidation de la séquence du génome complet de poulet et le développement de techniques de manipulation génétique n’ont augmenté que de son utilité en tant que modèle. Ce site constitue une ressource centrale d’information pour le soutien des initiatives du NIH pour la recherche génomique sur les poulets et autres espèces d’oiseaux, ainsi que des liens vers les ressources communautaires, des réunions et des publications.

Caractéristiques et avantages:

*
Le séquençage du génome de poulet a produit un ensemble de haute qualité de 1,2 Go organisées dans 39 paires de chromosomes. La différence presque triplé de taille entre le poulet et les génomes de mammifères reflète une réduction substantielle de la teneur en répétition entrecoupées, pseudogènes et duplications segmentaires. L’ensemble actuel prévoit déjà un projet de très grande qualité, et les NIH-soutenu les efforts visant à porter cette question à un stade quasi-finis sont en cours.
* Le poulet est évolutif placées pour combler le fossé entre les mammifères et les vertébrés non-Amniotes, et est de loin le représentant le mieux étudié de toutes les espèces aviaires, offrant ainsi une ressource précieuse génomique pour la génomique comparative.
* Le développement embryonnaire une forme aisément accessible et manipulées dans le poulet, ce qui explique son historique important en tant que modèle embryologique.
* Près de 3 millions de SNP ont été identifiés entre la base (type sauvage) rouge assemblage de séquences jungle volaille et une analyse partielle de trois races de poules (couche, de chair et de nègre-soie), la démonstration d’une remarquable diversité génétique au sein même de races commerciales.
* Un grand nombre des ressources génétiques et des outils sont disponibles, y compris les assemblages de séquences, bases de données SNP, cartes de liaison, des puces, des tableaux de carrelage, des études de QTL, l’annotation et l’expression des gènes des bases de données, et des techniques de plus l’expression des gènes et de précipitation qui peuvent être ciblées avec précision dans l’embryon de poulet.
* Des centaines de bien caractérisé des lignées mutantes et les lignes pures de poulet ont été développées.
* Transgéniques ont été générés en utilisant les deux vecteurs rétroviraux et les cellules souches embryonnaires.
* Contribution remarquable de la recherche utilisant des poulets comprennent le premier rétrovirus, la démonstration de la génétique mendélienne chez les vertébrés, l’oncogenèse, les mécanismes de recombinaison, de l’immunologie, la base moléculaire de la morphogenèse des vertébrés et de la formation de structures.
* Un ensemble complet de la littérature s’étend plus de 100 ans.
* Le poulet est un modèle idéal pour l’analyse QTL, avec plus de 1500 QTL. Commercial populations coûter des milliards, ce qui alimente l’intérêt, et de permettre, de la génétique quantitative chez le poulet. En outre, le poulet est unique parmi les principales espèces agricoles dans un certain nombre de lignes très pures sont disponibles.
* Une communauté de recherche internationale importante est consacrée à l’élaboration et le partage des ressources génomiques.

 Lien d origine(-en anglais-)
http://www.nih.gov/science/models/gallus

LE  GUIDE  DES RESSOURCES  GENOMIQUES

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/

 

Using the Map Viewer to Explore Genomes

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=handbook∂=ch20

 

 

LES CANCERS TRANSMISSIBLES PAR GENES CHEZ L HOMME
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez   (ajoutez dans les fenetres) OMIM  CANCER
http://www.americangenes.com/search/node/cancer